一些多环芳香烃（polycyclic aromatic hydrocarbons）类化学物，像苯亚芘［benzo（a）pyrene，存在于香烟的烟雾和炭烤过的肉类中］、戴奥辛等多种药物，以及在像圣约翰草（St John’s wort）这种植物中发现的物质，全都会引进某些酶，用来解除药物和其他化学物的毒性。这种引进过程效果很明显易见，某种药的新陈代谢会大为增加，这种药被排泄的数量也相对增加。不过，这也有可能增加某种药的毒性。乙醯对氨酚就是这种情况，慢性酒精中毒者以及服用某种药物的人，他们体内乙醯对氨酚的毒性会增加（请参阅第三章）。 如果某种化学物抑制会催化某种药物代谢作用的酶，这种药的处理与毒性就会受到影响。当停止这种药的新陈代谢时，会增加或减少它的毒性效果，要看它是不是经由代谢方式来进行解毒。因为需要有一定的浓度，所以抑制过程最有可能是由药物引起，但有些在食物中自然产生的物质、暴露于工业溶剂的人以及暴露于杀虫剂的农业工作者，都被发现体内有含量很高的酶抑制物（请参阅以下的案例）。 一个长久以来为人所熟知的例子，就发生在服用抗忧郁症药物病患身上，所谓的乳酪反应。 某些种类的乳酪，例如著名的格吕耶尔（Gruyere）乳酪和其他一些食物，像酵母菌萃取物和意大利捷安提（Chianti）葡萄酒，都含有一种名叫酥胺（tyramine）的物质。酥胺在体内是由一种酶进行代谢，而某些抗忧郁药会抑制这种酶，因此服用这些药的病人如果吃下酥胺含量很高的食物，这些药物的残留分量会高到产生毒性，造成高血压，甚至会高到足以致命。 案例：要命的果汁 一名29岁的年轻男子，因为患了花粉热，每天要服用抗组织胺药透非纳丁（terfenadine），连续服用了两年。有一天，他服用平常的剂量，喝了两杯葡萄柚汁，然后到公园整理草地。他突然觉得很不舒服，蹒跚回到屋内，一倒地就死了。 法医验尸后发现，他血中的透非纳丁含量大增，法医研判，他是死于透非纳丁的不良药效。 这名男子服用这种药已经有两年之久，而且一直都是按照医师指示的剂量服用，但他之所以会出现剂量过高的情况，显然是因为他喝了葡萄柚汁。葡萄柚汁含有多种物质，其中之一可能是经常会在植物中发现的类黄酮素（flavonoid），它可能会抑制最常被用来代谢透非纳丁的酶。这名年轻男子之所以死于剂量过高，原因是这种药的新陈代谢过程被抑制了，所以未被转变的这种药物在他体内的含量一直很高，造成心律不齐。 要抑制酶的产生，通常只需要一次的剂量就行，然而，引入酶则需要一再重复暴露于某种化学物，但每次只需要很低的剂量。除了一些药，还有一些化学物也会造成这种效果，包括在烟雾中发现的碳氢化合物和在蔬菜中发现的物质。这种效果和抑制不一样，是暴露于环境和食物的化学物造成的结果，我们体内这些化学物的含量，通常比药物含量低。最早发现的引入现象是由巴比妥酸盐造成的，这种药的目的主要是要让病人入睡，但在连续服用后，发现药效会越来越弱。之所以产生这种抗药性，是因为它诱导了某种酶来代谢这种药物。 因此，在病人持续服用这种药时，它的代谢会增加，药效就会跟着减少，所以就必须不断增加剂量。后来发现，这种现象是由很多其他化学物质造成，包括天然化学物，例如球芽甘蓝和其他一些常见蔬菜就含有被知道可以引进一些用来解毒的酶。一种知名的草药，圣约翰草，最近就被发现是这种酶的潜在引入者，它会造成新陈代谢的改变，因此与这种草药同时服用的其他药物药效也会受到影响。引进过程会增加酶的产生（请参阅第三章）。 化学物彼此可以交互作用，直接改变它们本身的功效，使得彼此的效果增加或减少。两种化学物的作用可能很相似，当某人同时暴露于这两种化学物时，它们的效果可能就会变得更强，这就是所谓的协同作用，部分科学家很关心这种现象，因为人类所暴露的化学物数量相当惊人。 耐药性、协同作用、添加作用、增益作用及拮抗原则 耐药性（tolerance）指的是重复暴露于一种化学物后，人体（或单一细胞）就会对这种化学物产生抵抗力。这表示，在多次暴露后，这种化学物的效果将会减少。之所以会产生抗药性，是因为新陈代谢发生变化，因为保护性物质的生产量增加，或是因为细胞受体发生变化。 协同作用（synergy）适用同时暴露于两种或更多毒性化学物的情况。如果发生这种情况，就会造成这些化学物结合起来，它们产生的毒性远远超过预期（也就是说，比所有化学物单独的毒性加起来的总量还大），两种个别化学物的效果相加的总和，只代表预期的效果。 增益作用（potentiation）和协同作用很相似，两种化学物结合后的毒性比预期的多很多。不过，在这种情况下，只有其中一种化学物是有毒的，另?种化学物虽然无毒但会增加有毒化学物的毒性。这表示虽然暴露在一种化学物的安全剂量下是安全的，但如果同时暴露在几种化学物（每一种都在安全剂量下），经由协同作用或增益作用，可能会变得有危险，尤其是被称作内分泌干扰素（endocrine disruptor）的化学物更是如此。 拮抗作用（antagonism）是协同作用的反面，指的是两种化学物结合起来之后毒性反而变弱，因为其中一种化学物会和另一种化学物的效果相互抵消。 所有这些因素会对化学物的毒性产生影响，可能会使某个人比别人更容易或更难受到某种特定化学物的影响。在制订特定人口或环境下，暴露于某种特定化学物的相关标准时，应该把这些因素考虑在内。还有更多其他因素，将会陆续在以后几章举例说明。 化学物对人体的影响 在了解化学物如何进入人体，以及人体如何处置这些化学物后，且让我们看看化学物或它的分解产物能够对身体产生什么影响。其中最重要的一件事就是，决定化学物毒性的是化学物的剂量或暴露程度。 剂量与反应之间的关系 我们前面已经谈到，要产生毒性及造成伤害，化学物首先要进入人体内。问题是，要有多少分量进入人体，真正的剂量是什么？ 有时候被吞下或吸入的化学物剂量很大，但人体内部的化学物或真实剂量却可能很小。因为有些化学物（包括某些药在内）很不容易被人体吸收，但这并不是某些化学物在人体内毒性很低的唯一原因。化学物本身剂量可能被新陈代谢很快解毒，被吸收进入脂肪，和某些其他分子结合，或只是被快速排泄。但随着外部剂量增加，体内含量也会跟着增加，并可能达到解毒或排泄过程都被推翻的程度。这时，这种化学物将变得有毒。因此我们会发现，某种化学物的剂量与它的反应（影响）之间具有某种关系。化学物也许会在很低剂量时就造成某种影响或伤害，但这也许仍不会被发现，除非某些应有的功能已经受到破坏。 剂量多寡对化学物毒性高低相当重要，因为所有化学物都可能有毒，只是剂量多寡的关系——巴拉塞尔士原则。随着化学物剂量增加，身体（人类或动物）内的细胞或系统就会出现功能失常或遭到破坏的程度增加。让病人服用某种会降低血压的药，并且每次给予不同的剂量，同时记录下对血压的影响，随着剂量的增加，血压降低的幅度也会跟着增加，如果剂量很低，血压将不会有任何改变，剂量很高时，影响最大，可能会造成致命危险。（如果用曲线图表示，它的曲线应该类似图5） 图5：某种化学物剂量与效果之间的典型关系。这是巴拉塞尔士原则的图示。图中使用的化学物是酒精，用行走能力作为测试的效果。随着酒精剂量增加，行走能力的衰退也会随着增加，直到达到最大效果（受测者完全无法行走）。 可以显示“剂量—反应”关系的另一种方式，就是用毒性影响症状的发生或不发生来记录观察。人们在多次服用某种药物之后，究竟有多少人出现受影响的症状，这种数据可以用来制作图表。在低剂量（一杯酒）时，对个人行走能力完全没有影响，但在高剂量（十杯酒）时，任何人都会受到某种程度的影响（也就是说，这群受试者行走能力百分之百会受到影响）。这种曲线图可以用来评估化学物的任何影响，不管是毒性还是良性影响（图5）。 为什么某种药或其他化学物在低剂量时对我们不会有影响，但在高剂量时则会？ 如果盘尼西林和红血球外面的蛋白质产生反应，免疫系统这时就会有所反应而产生抗体（antibody）；这是特定的蛋白质，将会被认出来，并和改变后的红血球结合。下一阶段，被称作天然杀手的白血球细胞认出并和红血球上的抗体结合，消灭红血球。这种过程的结果就是导致溶血性贫血症（haemolytic anaemia），红血球的数目将会大为减少，可能降到危险的程度。 盘尼西林最严重的负面效应就是造成过敏性休克，这可能会致命，但只会发生在少数人身上。过敏性休克是因为在血液中的抗原接触到某种特定形式（IgE）的抗体（免疫球蛋白），这种抗体附着在某种特定的细胞（肥大细胞）上。当抗原和抗体结合后，肥大细胞就会释放出各种“化学介质”（chemical mediator），它们会在体内造成各种影响，像血压急速下降，以及肺部的呼吸信道收缩导致呼吸困难。这种过敏性休克（anaphylactic shock）正是因为花生过敏而休克死亡的元凶。 盘尼西林还会造成更多常见的过敏反应，如出疹子、皮肤红肿和痒。这都与抗体有关，但抗体的种类很多，反应也会不同。造成过敏反应的机制极其复杂，因此很难预测。 这是一个很重要的概念，让我们思考如何在药物上平衡“危险与利益”之间的关系。我们会在第十二章继续讨论这个话题。 盘尼西林刚被研发出来的时候，当时的药品安全评估还相当有限。不久之后就爆发了第二次世界大战。大战期间，盘尼西林被广泛使用，挽救了成千上万的人命，这刚好给了这种药日后发展的动力。如果这种药必须经过今天严格的标准检验，可能无法过关。 用化学术语来说，盘尼西林是相当不安定的分子，并且会和蛋白质起化学作用。这种化学作用会导致各种过敏反应（过敏症），全都会对免疫系统产生毒性效应。 盘尼西林是药物引发过敏反应中最常见的原因，7%的药物不良反应都是它造成的，1%以上的病人在接受这种药物治疗时，可能会出现不良的免疫反应。对化学物的过敏症反应有四种，全部都可以由盘尼西林造成。这种情况有一部分要看剂量的高低，有一部分则要看个人体质，有些过敏症反应很温和，有些则有致命的危险。服用一般医疗低剂量的盘尼西林后，造成的不良反应是出疹子、皮肤疹和关节痛，若是高剂量，有时候会造成对红血球的伤害。只有0.004%—0.001 5%的病人，会发生最严重的不良反应过敏性休克。在出现过敏性休克时，病人会昏倒、血压降低、呼吸困难，可能会致命。 在重复暴露于这种药物时，所有这些形式的过敏反应都有可能发生，病人一旦变得敏感，再服用下一剂盘尼西林时，就会出现过敏反应。经常有这种过敏反应的人，最好随身携带可以表明他们对盘尼西林过敏的特制卷标，万一昏迷而无法说话时，这可以提醒医疗人员用药上要多加斟酌。 从霉菌制造出来的其他药品 除了盘尼西林之外，还有很多药物是从霉菌或其他类似的有机体提炼出来的：灰黄霉素（griseofulvin）是抗真菌药，从青霉菌霉团提炼；Cephalosporins 是另一类的抗菌药，从其他霉团提炼；抗菌药链霉素（streptomycin）和四环素（tetracycline）以及抗真菌药（nystatin），全都是从酵母提炼。这些天然产生的药分子已经合成很多新药，药性都有改进，且效果也不一样。自从盘尼西林被发现及发展以来，已经有很多药品从盘尼西林研发出来。 突变与细菌抗药性 所有活着的有机体（包括人类在内）都会发生突变，有时候这是由化学物造成的。突变有时候是有害的，但有时候则有益。细菌繁殖得很快，在有利环境下，它的细胞每20分钟分裂一次。由于这种过程不是绝对完美，所以会有错误发生，而一些外在的影响，比如紫外线或是化学物的存在，可能会造成DNA受损。 这些突变可能造成细菌生理化学方面的某些变化。其中一些变化可能有益，比如排除盘尼西林的能力增加，可以产生更多可以消灭盘尼西林的酶。发生这种突变的细菌，将会在有盘尼西林存在的环境中生存，并且快速取代被盘尼西林消灭的其他细菌的地位，这种情况和生物进化的过程极其相似。 不幸的是，细菌会因此对药物产生抵抗力，迫使人类必须研发出新药。以盘尼西林为例，有些细菌已经发展出分解盘尼西林分子的能力，它们能够产生某种酶（青霉素酶或是3内醯胺素）来达到这个目的，迫使化学家必须设计出能够对抗这种酶的新药，像氟氯西林（flucloxacillin）或是可以抑制这种酶的clavulanic。过一段时间后，细菌也会对这些新药产生抗药性，届时，还要再开发出更新的药。 异烟碱醯与联氨 异烟碱醯：有毒的遗传因子 虽然这种药并不为一般大众所熟知，但异烟碱醯（isoniazid）其实是全世界最广为使用的药物之一。它主要被用来治疗肺结核，这种病以前?叫做肺病，从古至今已经造成几十亿人死亡。虽然因为人类生活条件改善，加上医疗进步，这种疾病在西方世界过去一世纪来，已经不再那么常见，但目前它却又开始变得普遍起来。有一部分是因艾滋病的出现，使人类的免疫力减退，因而增加被感染的机会。肺结核通常用复合处方治疗，使用的药品包括异烟碱醯、链霉素、立泛霉素（rifampicin）和pyrazinamide。这样的治疗很有效，这是我从个人经验中得知的，我母亲在1950年代罹患肺结核，后来就是使用这其中三种药治疗成功的。 异烟碱醯在1951年研发出来，这是因为科学家发现维生素B6和造成肺结核的细菌共处时，居然还保有微弱的活动力，而异烟碱醯的构造和维生素B6类似，它能够阻止细菌用来建造细胞壁的物质产生。这种药的效果很好，但跟其他药一样，对这种药具有抗药性的细菌出现了。 在异烟碱醯被引进之后不久，出现了一些奇怪现象。有人注意到，在替病人测量血中的异烟碱醯含量时，即使所有病人都给了相同的剂量，但每个人达到的实际最高含量却有很大不同。之后发现，这些病人不仅血中的异烟碱醯含量有多有少，连它的代谢物的含量也是有多有少。 病人可以分成两组，分别叫做快速或缓慢代谢者，后来又发现，这种差别由基因决定。在英国或美国，约有一半人口是缓慢代谢者，另一半则是快速代谢者。这种遗传因子，由于药物在药效和代谢方面的差别而首先被发现，同时也被证明是一种很重要的遗传因子。这种先天容易患病的遗传因子也被称为“代谢表现型”（acetylator phenotype），并且已经知道，缓慢代谢者拥有一种有缺陷的酶，会使其对某种药物的分解速度变慢。 目前发现，缓慢代谢者对治疗的反应比较好，也就是说，药物对这种病人比较有效。这是因为他们血液和组织中的药物含量，比快速代谢者高，所以细菌会被消灭殆尽，但是这也有不好的一面，一些不良的效应开始被发现。 异烟碱醯的不良效果 一些病人定期服用这种药至少一年后，注意到他们的手指和脚趾开始会发抖，这是通往手脚的神经遭到破坏的初期迹象，称作周边神经病变。这种情况比较常出现在缓慢代谢者身上，其遗传因子使得他们更容易受到药物的不良影响，因为缓慢代谢者的血液与组织中的药物含量比较高，且由于药物对这群人比较有效，所以毒性对这群人的影响也会比较大。引发这种药效的应该是异烟碱醯，但原因是什么呢？后来研究发现，出现这种不良药效的病人也会造成维生素B6不足的情形，这种情况也会对神经造成相同的影响；服用维生素B6补充剂进行治疗，就可以成功解除这种不良药效。目前已经可以了解这个机制的部分成因，所以才得以继续下去。 不过，异烟碱醯疗法在更多病人接受治疗后，出现了第二种不良效应：肝部的毒性累积相当严重。医疗人员注意到，相当多的病人（也许高达20%）出现轻微肝功能失常的情况，但即使没有停止服药，这种肝功能失常的情况通常会消退，而只有少数人（少于1%，甚至可能只有0.1%）的肝功能失常情况会一直持续下去，最后可能造成致命的肝衰竭。 性别错乱或内分泌失调 内分泌失调是由于化学物改变了荷尔蒙功能，因而对某种动物或它的后代造成影响。最近几年，某些科学家根据一些观察推论，环境中的某些化学物可能干扰动物的荷尔蒙系统，对人类可能也有相同影响。这些内分泌失调的现象，也许就是造成人类和其他动物生殖系统一连串官能障碍的原因。对野生动物的影响，已经有很完整的记录，因此可以在实验室复制，对人类的影响则较难以和环境中的化学物产生关联，有些关联仍有争论。对于可以造成荷尔蒙影响的化学物已经被释放到环境中，这一个共识，现在已经能够被广泛接受。像这样的化学物可能会模仿天然荷尔蒙发挥作用，对抗男性或女性荷尔蒙，因此改变自然界平衡。虽然从事这项活动的化学物已经可以在环境中检测到，但问题仍然在于它们的浓度是否高到会造成影响。英国早期的研究显示，把雄鱼放进笼子里，再把笼子放在靠近污水处理厂出水口处，这些雄鱼就会出现某些变化，它们会变得更雌性化，甚至变成雌雄同体（身体同时拥有雄性与雌性特征）。虽然这样的影响是发生在接近污水出口处，但这些化学物很可能会扩散出去，因为污水会和河水交汇，并且向外流出。 有一群化学物的浓度可能会高得足以造成危险，在很多国家的污水处理厂排出的废水中，都可以检测到乙炔雌素二醇（ethinyl estradiol），这是在避孕药中使用的一种合成荷尔蒙，另外还有一些相关的女性荷尔蒙，其浓度都在6 纳克／公升。在英国，从这些污水 英国河流中的内分泌干扰化学物 1994年，研究人员把装在笼子里的虹鳟鱼放进五条河流中。每一条河流都选了五个地点，其中一处选在废水处理厂的上游，一处选在靠近污水排出口，另外则隔着一定的距离分别置于下游的三处地点。结果发现，在这五条河流中，其中四条河流污水排出口的雄鱼体内检测出雌蛋白质的卵黄前质，剩下那一条河流的污水处理厂并没有接受工业废水。而在污水排出口的水量最大的河流，在它下游5公里处检测点的雄鱼也产生卵黄前质。同时也发现，英国河流出海口的雄鱼，像比目鱼，也有高含量的卵黄前质。泰茵河（Tyne）和梅塞河（Mersey）出海口鱼类的雌蛋白质的含量，是普通鱼类的10 000—1 000 000倍。 在这些调查中，怀疑在排出污水中的烷基苯酚（alkyl phenols）是最活跃的化学物，不过，因为有几处不同的废水处理厂把处理过的污水排入同一条河流中，所以可能还有其他几种内分泌阻断物。除了烷基苯酚之外，还发现有很多种化学物也会造成这样的影响，包括有机氯杀虫剂（像DDT）、有机锡化合物、邻苯二甲酸酯（phthalate esters）、工厂产物、戴奥辛、多环芳香族碳氢化合物、PCBs，以及天然或合成雌激素。 这些化学物或它们的代谢物，似乎是先模仿天然雌激素，然后再和雌激素受体结合，进而发挥作用，造成特定的影响，不过，一般来说它们比天然荷尔蒙的效力弱了一点。掌握这项信息后，科学家就可以用简单的试管实验来判断某种化学物是否有从事这种活动的能力。虽然这样的检测并非绝对准确，但却可以显示应该对哪一种化学物作进一步调查。 处理厂排出的废水，将浓度足以对生物造成影响的这些化合物带进河中，有人认为，这就是这些河中会出现雄鱼雌性化（阴阳鱼）的原因。它们造成的各种影响中，包括雄鱼的睾丸长出卵子、雄鱼身上出现雌性生殖器官，以及精子数目减少。 这些影响是无法复原的，而且可以在实验室里复制出相同的影响。现在发现，雄鱼会产生一种蛋白质，叫做卵黄前质（vitellogenin，这可在蛋黄中发现），这通常是雌鱼在响应女性荷尔蒙（雌激素）时才会产生。在遭到污染的河流以及实验室里，如果让雄鱼暴露于已知的内分泌阻断物时，就会产生卵黄前质。这种蛋白质因此被用来当作此种效应的生物标记。 高达50%的河流，含有被处理过的污水（夏天在英国东南部更超过这个百分比），而很多饮用水其实都取自这些河流。到目前为止，尚未在饮水中发现足以在人体引发生物效应的合成荷尔蒙浓度。避孕药和它的分解物并不是唯一会造成这些影响的化学物（不过，它们却是最有可能的）。另一种重要的雌激素化学物就是天然的助孕素（oestradiol），这可以从怀孕妇女的尿液中取得。 雄性动物雌雄同体或雌性化的问题，已经被公认是河水及污水中多种化学物所造成，包括被工厂排入污水中的废水以及其他环境污染物，像有机氯杀虫剂DDT和PCBs都能够造成这样的影响，一些工业化学物像烷基苯酚、塑化剂也有同样效应，用在农场动物身上的荷尔蒙，像二乙烯二苯乙烯雌酚（diethylstilboestrol，人工合成的女性动情激素）也是如此。壬基苯酚和辛基苯酚这两种烷基苯酚都已经被证明能够导致雄鱼产生雌性蛋白质卵黄前质。 有些天然化学?，像真菌产生的玉米烯酮（zearalenone）和植物产生的金雀素黄酮（genistein），可能也是雌激素，并且会采取类似荷尔蒙的行动。这些化学物都可以在造纸厂排出的废水中检测到，并被怀疑会造成雌鱼雄性化。不过，所有这些化学物都比不上天然荷尔蒙及合成的乙基雌二醇（ethynyloestradiol）那般危险。 被广为研究的化学物三丁基锡，这是一种杀死软体动物的杀虫剂，并且是用来漆船壳的防污漆的主要成分。它已经被证实会造成雌软体动物（如狗蛾螺）的变化，让它们变得雄性化，长出雄性器官。三丁基锡在极低浓度时（1—2纳克）就可以造成这种影响。这是一大问题，原因有二：一、在港口和游艇码头里，由于是密闭空间，停泊在那里的船只会释出大量毒物，且因三丁基锡具脂溶性，造成软体动物体内累积很高浓度的毒素；二、软体动物对三丁基锡极其敏感（哺乳动物会迅速分解这种化学物）。后来又发现，即使是开放的大海区，因为是繁忙的船只航线，那里的软体动物也会出现性畸变。 这种内分泌干扰物对野生动物造成的影响，最有名的例子是佛罗里达州的短吻鳄。 对人类会有什么影响？虽然有证据显示（不过，其中有些证据有争议），过去50年左右，全世界很多国家人们的生殖系统产生变化，将这种变化归咎于某些特定化学物，相当困难，也颇有争议。从1945年以来，人类罹患睾丸癌和乳癌的人数不断增加，对于某些国家更是如此，对芬兰人口进行的研究显示，在这同一段时间里，男性人口的精子数目和品质都大为降低，但并不是所有的研究都得到相同的结论，有的甚至相反。在某些地区，男性生殖系统发生病变的情况，显然大为增加，像尿道下裂（hypospadia，这是阴茎的一种缺陷）以及隐睾症（睾丸不能自然降入阴囊，而留滞在腹股沟管或腹腔内）。 案例：鳄鱼阴茎缩短案例 据报道，佛罗里达北部阿波卡湖的短吻鳄数量不断减少，可能是因为繁殖成功率降低的缘故。雄鳄鱼被发现睾丸不正常，睾丸素含量低，阴茎变小。雌鳄鱼也出现不正常，雌激素含量太高。一般认为，这是湖里喷洒difocol这种杀虫剂，使得湖水中的有机氯化合物浓度太高所造成。difocol杀虫剂受到DDE（DDT的分解产物）污染，DDE可能因此影响到性荷尔蒙的含量。在实验室里，对鳄鱼施以DDE，也造成同样的影响。 有一种化学物被发现会同时对雄性与雌性产生不好的影响。这种化学物就是人工合成的女性动情激素，二乙烯二苯乙烯雌酚（diethylstilboestrol）。这种化学物在1950年代开始使用，妇女在怀孕期间服用，用来防止流产，直到1970年代初才被禁止使用。它所造成的不良影响，并不会出现在服用这种药物的妇女身上，而是出现在她们的子女身上。这些妇女生下的女儿当中，有很大的比例都会出现生殖器官功能异常：没有月经以及不正常怀孕，少数女孩还会罹患阴道癌，但要一直等到她们成长到青春期后才会发生。服用这种药的妇女生下的儿子，罹患隐睾症的比例很高，阴茎尺寸也比较小。也有证据显示，他们的精子数目和活动能力都大为降低。在实验室里让动物服用这种药，它们也会出现这样的症状，以及罹患睾丸癌。二乙烯二苯乙烯雌酚也被当作成长促进剂，使用在牛身上，因此我们吃的食物中可能会有这种药物的残留；这种化学物和它的分解产品，也有可能出现在河水中。 我们前面已经提过，雌激素乙基雌二醇也会出现在污水处理厂排出的废水中，而且有可能出现在我们的饮水中。英国的饮水中显然曾被检测出含有这种化学物，但这项资料遭到质疑，即使它真的存在于我们的饮水中，但其浓度是否足以对人类男性产生影响，目前尚不清楚。 大约30%的酒精中毒病人都会罹患酒精性肝炎，这种疾病是因为一部分肝细胞遭到破坏，而肝以发炎来反应。肝炎的症状包括恶心和呕吐、食欲缺乏、体重减轻、右侧上腹疼痛、肝肥大，病人也许会发烧和出现黄疸（脸色会发黄）。其实只要停止喝酒，肝炎就会改善，但通常约有30%的病人，肝炎还是会继续发展到下一阶段。 肝是具备相当抵抗力的器官，并且恢复能力很强，但当肝细胞不断遭到破坏，就会造成肝硬化的永久性伤害，约10%的酒精中毒病人都会出现肝硬化。肝的结构变得更坚硬和更纤维化，血液再也无法如常轻易流过肝，使得肝功能变得越来越弱，肝逐步退化，最后再也无法胜任新陈代谢过程。有些酒精中毒病人从肝炎发展成肝癌。 肝功能衰退的结果会造成荷尔蒙含量变化，酒精中毒的男性可能乳房变大且睾丸变小，另外也会致使血中的氨浓度上升，因为肝无法解除它的毒性，这接着又会影响到脑，如此一来，酒精中毒者可能会死于肝昏迷。酒精对脑的影响是永久性的，像记忆力丧失、产生幻觉［病人可能会有看到粉红大象的幻觉，“see pink elephants（看到粉红象）”这个英文成语就是指酩酊大醉］，以及产生妄想。脑部神经退化的结果则会影响到对肌肉的控制：酒精中毒病人会全身发抖，还会苦于精神错乱（delirium tremens）。另外，病人的心脏和其他肌肉功能会跟着衰退，可能造成充血性心脏衰竭。而病人的血压也会上升，可能会造成胃发炎（胃炎）和溃疡。有些酒精中毒病人也罹患食道癌，饮酒过量也会影响到胰脏造成胰脏炎（pancreatitis），有丧命的危险。 此外，大部分酒精中毒者都会有饮食失衡的问题，因为他们摄取的热量大部分来自酒精，而且大多有胃炎和溃疡的毛病，这都会减少他们的食欲，因此就可能会出现血中葡萄糖含量过低的问题。怀孕妇女如果喝酒过量，会影响胎儿，造成婴儿酒精中毒症（foetal alcohol syndrome），生下来的婴儿会比较小。 这些都是最受欢迎的合法药物“酒”，所造成众多毒害的不良影响！估计光是在美国，酒精中毒人数就超过6 000 000人，全世界的酒精中毒人数肯定逾千万。饮酒过量的问题已经存在好几个世纪，在18世纪初期，饮酒风气很盛，名画家霍加斯还曾把当时社会酗酒的情形生动地描绘下来。 为什么有这么多人喜欢喝酒，而且不怕面对可能丢掉生命的潜在危险呢？对某些人来说，酒精就是一种会让人上瘾的药。有些人比较容易对酒精上瘾，而且有证据显示，在这些人的家族中，可能有某种特殊的遗传基因存在。目前已经知道酒精会在脑中产生类似吗啡的化学物。有些人会变得依赖酒精，不喝酒就会出现头痛、发抖、失眠和焦虑等戒断症状，并且渴望能够再喝一杯，就如同海洛因毒瘾者很想再打一针的渴望。只要看过由杰克•莱蒙（Jack Lemmon）和李•雷米克（Lee Remick）主演的电影《相见时难别亦难》（Days of Wine and Roses）的人，可以清楚看到戒断症状究竟是怎么一回事。 对酒精的耐药性 经常喝酒的人会对酒精产生耐药性，相同的酒精量对他们产生的影响会变得越来越小，所以他们就会越喝越多。 酒精的新陈代谢是造成这种现象的部分原因。如果酒精含量不高，分解酒精的主要任务是在酒精脱氢酶身上（前面已经介绍过）。另外还有两种酶能够分解酒精，其中之一是细胞色素P450，酒精会引出这种酶，它也负责对大部分药物的新陈代谢，当酒精含量很大，P450就会变得十分重要（请参阅第二章）。经常不断地大量饮酒，将会导致这种酶的数量大为增加，让酒精能够更快速地被分解和排出体外，严重酗酒者因此就会对酒精产生耐药性，越来越感觉不到酒精带来的愉快效果，不好的代谢症状也不会消减。 因为酒精中毒病人分解酒精的速度比其他人快得多，所以即使已经喝了好几瓶酒，看起来仍然很清醒。但等到他们的肝被酒精破坏之后，他们反而会变得比一般人更容易醉。 酗酒可以治疗吗？除了戒酒和给予药物治疗、减轻戒断症状之外，可以让酗酒者服用戒酒硫（antabuse），它可以让酗酒者在喝酒后产生极不舒服的感觉，因而达到戒酒目的。 酒精成瘾及对脑的影响 酒精会影响脑细胞，挤压它们，并且拖慢细胞之间的讯息传递速度。酒精会压抑神经的活动，干预GABA物质与GABA受体之间的作用，并且阻断谷氨酸盐（glutamate）的受体。 酒精会激活脑中细胞，让它们产生神经传导物质多巴胺。多巴胺会和酒精交互作用，产生像吗啡的化学物（吗啡和海洛因有关系，都会上瘾）。在成瘾的过程中，多巴胺受体是一个重要因素，容易对酒精上瘾的人，他们脑中多巴胺的数量就比一般人多，这似乎是一种遗传基因的缺陷。 对老鼠所作的研究显示，脑中另一种物质神经肽Y（neuropeptide Y）可能也?重要，当这种物质的含量变低时，老鼠就会喝更多酒。 酒精中毒的治疗：意外发现的戒酒药 给中毒者服用7天的镇静／舒缓剂（diazepam），这是酒精中毒的治疗方法之一，过了这段时间后，最不舒服的戒断症状会舒缓下来。但病人仍然必须继续戒酒，不可以接近酒精，可以用药物减少对酒精的渴望。另外有一些更新的药物可以增加GABA这种物质，抑制没有酒精时脑神经活动的增加。 另外一种治疗方法是干预酒精的代谢，抑制有毒物质乙醛的分解，将乙醛累积起来，即使只是小饮一杯，也会产生不愉快症状，像恶心、呕吐和头痛，用不舒服感使患者不再喜欢喝酒；戒酒硫就是运用这种原理。戒酒硫是一种名叫disulphiram的化学物，本来只在工业上使用，有人偶然注意到在工作上使用这种化学物的人员，在喝酒时都会产生很不舒服的症状。1940年代，两位丹麦科学家正在寻找可以用来治疗肠寄生物的新药，而disulphiram正是合适的化学物之一，但他们在试用disulphiram这种化学物后，发现有时候会觉得很不舒服，且在后来发现这种情况只有当他们喝酒时才会发生。这个情况得到证实，于是他们被迫放弃这种新药。过了一段时间后，在某次会议上其中一位科学家偶然提起这段插曲，并被报道出来，一些酒精中毒者因此要求服用这种药来帮助他们戒酒。 酒精饮料的保护功效 酒精是否有良好功效？有越来越多的证据显示，适量喝酒对健康有益。摄取适量的酒精会减少心脏病发生的几率，而且感冒次数也明显较低。这些效果虽然也有可能是酒中的其他成分造成，但酒精本身确实被认为具有一些有益的效果。 酒精能够减少血中“坏”胆固醇（LDL）含量，同时增加“好”胆固醇（HDL）含量。它能够扩张血管、降低血压（但长期喝酒则会升高血压）。适量饮酒也被认为可以降低结肠癌和失智症的发生。有证据显示，一天喝一或两杯红酒，可能对健康有益，有一个“法国吊诡现象”（French paradox）可以用来说明这个发现：法国饮食含有很丰富的动物脂肪，而且法国人喝的红酒数量也多过世界上其他国家，但法国人心脏病发作的比例却是全世界最低的。有证据显示，葡萄中所含的多酚类化学物白藜芦醇，可能就是降低心脏病的原因之一。另外有人提出理论认为这是因为多酚类化学物的抗氧化效用造成的，像维生素C、E这样的抗氧化剂会和自由基反应，并将它们排除，自由基通常是在和氧气作用后产生，这也会形成氧化基。这些自由基被认为有能力破坏组织，并因此造成癌症、心血管疾病以及失智症。红酒中的多酚类化学物也可能会除掉这些自由基，不过最近发现制成红酒的葡萄，尤其是著名的卡本内苏维农（Cabernet Sauvignon）葡萄的成分，会影响体内一种名叫endothelin-1物质的含量，这种物质会收缩血管。因为某些化合物阻止了这种化学物的产生，相对的减少血管中脂肪，因此也就减少了心脏病发作的几率。红酒也能够造成血管扩大，因此可以防止红血球凝结成块，减少心脏病的发生。 铊中毒的治疗 铊和钾的相似，成为铊中毒疗法的一种指引。从胃里把毒物洗出，给中毒者服下焦炭吸收毒物，这些都是治疗铊中毒时经常用的技术，另外也有解毒剂可以使用，普鲁士蓝（Prussian blue）这种染料含有钾，可以让中毒者口服，可以将它所含的钾和铊交换，铊跟钾一样，都可以从肾里被排泄到尿液中，也会被分泌到肠子里。因此，普鲁士蓝会与任何留在或被分泌到肠子里的铊结合，然后排出体外。服用普鲁士蓝后，血中的铊也会快速流失。 一氧化碳谋杀 被用来谋杀、自杀和行刑的毒物有很多种，天然及人造物质都有。前面已经介绍过，一氧化碳一直都被广泛用来自杀，主要是用瓦斯以及汽车废气。煤气和汽车废气最近也开始被拿来当作谋杀工具，就连纯一氧化碳也被用来杀人，例如有位大学讲师就利用实验室里的一桶瓦斯毒死他的妻子。他先说服他的妻子在旅行房车里睡觉，然后将连接瓦斯桶的管子伸进车窗内，当他妻子睡熟后打开瓦斯。在她死后，被检查出是一氧化碳中毒，他辩称是旅行房车的煤气炉漏气，造成他妻子中毒。不过，验尸结果发现，她血中的一氧化碳浓度，比漏气瓦斯炉可能造成的浓度高出太多。他被控谋杀妻子，最后也认了罪。只要中毒者体内还有血红蛋白存在，一氧化碳就会留在中毒者体内，被检测出来，即使在中毒者死后或已经下葬，仍然可以轻易地判别出死因。 除草剂谋杀案 下面这个案例的主角巴拉刈，在其他多起意外中毒和自杀事件中，也都有过它的毒踪。巴拉刈的毒性已在前面介绍过（请参阅第四章）。从法医毒物学观点来看，这个案例显示，当下毒者认为已经逃过追查后，稍微有好奇心的科学家或医师仍然可以让他们的罪行曝光。同时也显示出，当一位身体健康的人突然生病丧生，尤其还出现不寻常的症状（本案例就是），就值得怀疑了。但即使一开始就作出正确的诊断，也仍然救不了麦可•巴伯，因为巴拉刈中毒是无法救活的，除非是在中毒后很快就进行急救。一旦摄取致命剂量的巴拉刈，最后的结果几乎已经可以确定，而且死亡过程极度痛苦。 案例：苏珊•巴伯毒杀亲夫案 巴拉刈除了被很多人拿来自杀，也曾出现于谋杀案中，而且，如果不是一位病理学家持续追查，这名谋杀犯的罪行可能不会被人发现。 巴伯夫妇住在英国艾塞克斯郡（Essex）的威斯特克利夫镇（Westcliff），1981年当年，两人已经结婚10年。麦可•巴伯在当地一家工厂工作，没有专业技术，曾经多次进出警察局，他的妻子苏珊嫁给他时只有17岁，已怀有身孕。麦可并不知道，她肚中的小孩并非他的。苏珊婚后不守妇道，有个住在离他们家只有几码远的固定情夫。麦可由于工作的关系，每天早上5点就出门上班，他一出门，苏珊的情夫理查，就会溜进巴伯家跟苏珊同枕共眠。3月的某日清晨，麦可出门钓鱼，但比预定时间提早回家，当场揭发苏珊和她情夫的奸情。他对他们两人施暴。 过了一段时间后，1981年6月4日星期四，麦可觉得身体很不舒服，先是头痛，接着胃痛和恶心。星期六，请医师到家中诊治，开了抗生素的药。星期一，他呼吸困难，被紧急送进当地医院。他的情况持续恶化，被转送到哈默史密斯医院（Hammersmith Hospital）时已经出现严重的肾功能失调。 医疗人员对他的情况束手无策。医院指示医护人员收集尿液和血液检体，送到英国国家毒物局进行分析，怀疑巴拉刈中毒是可能性之一。第一个症状出现后，其他中毒症状也都出现，拖了很久，第23天麦可最终还是过世了。验尸工作由病理学家伊凡斯教授（Professor Evans）进行，他怀疑是巴拉刈中毒，麦可的身体组织检体被送去进行组织学分析，一些器官切片被保存起来。检验单位告诉伊凡斯教授，找不出巴拉刈中毒证据，但伊凡斯教授并不相信。苏珊后来与情夫公开住在一起，领取麦可的死亡补助费和退休金共15 000镑，麦可的雇主还定期支付费用给他的每一位子女。 9月，组织学分析报告送回到伊凡斯教授手中，他发现了巴拉刈中毒的可能证据。他召集所有相关人员开会，在准备开会资料时意外发现，各种文件中完全没有提到曾经进行任何毒物检测，包括对巴拉刈的检测。追查之下，很快就发现，国家毒物局根本没有收到检验样本。幸好麦可•巴伯的血清和其他组织样本已被保存下来，且仍然可以取用。经过国家毒物局和巴拉刈制造商ICI公司的分析，终于确定这些检体中确实含有巴拉刈。 警方接到通知后，马上逮捕苏珊•巴伯和她的前情夫（她这时候又结交了一位新情夫），这已是她的丈夫去世9个月之后的事。她承认，她在花园里找到除草剂Grammoxone，并在替她丈夫准备晚餐时，加了一点这种除草剂到他的牛排和牛腰派中。她说只是想让他生病而已，第一次下毒后，似乎没有效果，于是她又下了两次毒。她并不知道这种除草剂中毒，要经过一段时间才会出现不适症状。1981年11月1日，苏珊杀人罪名确定。一位警觉性高并且坚持到底的病理学家，再加上精密、准确的化学物分析，终于将她绳之以法。 战时使用的毒物 化学物也被当成作战武器，很多国家精心设计致命与会让人产生不适症状的毒剂，在战争时用来攻击敌人。这并不是新技术，中国古代已经非常善于制造及使用含砷的毒雾。根据古希腊历史学家记载，公元前429年发生的伯罗奔尼萨半岛战争（Peloponnesian War）中，斯巴达战士用沥青和硫磺加进木材里放火燃烧，不但火势猛烈，也产生令人窒息的毒烟。1456年，贝尔格勒的基督教徒燃烧由一位炼金士浸过某种化学物的破布，产生有毒乌云，逐退土耳其攻击者，因而救了众人的性命。 第一次世界大战是首次大规模使用化学物的战争，尤其是使用毒气，如一般大家都熟知的氯气和光气（phosgene），以及特别设计用在战争中的路易士毒气（lewisite）。第一次世界大战期间，氯气首先用在欧洲西部的法兰德斯（Flanders），德军在1915年4月施放这种毒气，造成协约国5 000名士兵死亡，15 000人受伤。另一种在战争中使用的毒气就是取代氯气的光气，后来陆续上场的毒气则有芥气（mustard gas）和路易士毒气。戴上防毒面具后，可以减少毒气的攻击效果。1925年的日内瓦会议禁止使用这类毒气，但仍不能完全禁止毒气的使用。1936年，意大利军队在非洲阿比西尼亚（Abyssinia，埃塞俄比亚的旧称）使用芥气攻击埃塞俄比亚人；在1980年代，伊拉克总统萨达姆在两伊战争中用芥气对抗伊朗，接着在1988年用它毒死伊拉克北部数千名库德族人。 氯气和光气都是会破坏肺组织的活性气体。它们会造成肺细胞和血管之间的连接处受到破坏，使液体得以流进肺中的气囊，让中毒者的肺部充满液体（肺水肿），中毒者将会窒息而死。而光气是第一次世界大战中最有效和最致命性的毒气。 芥气，闻起来很像大蒜，中毒症状在中毒几个小时后才出现。它会使皮肤产生灼热感，眼睛和肺部严重灼伤，并会破坏体内器官，如骨髓和肠子。芥气是第一次世界大战期间最能够让敌人丧失战斗力的毒气。 路易士毒气是一种含砷的化学物，虽是液体，但有着充足的挥发性，产生的毒气可以在敌人部队之间扩散开来。路易士毒气中的砷原子会和蛋白质产生反应，造成皮肤严重灼热，眼睛受到灼伤，如果吸入肺部，肺也会受到破坏。但很幸运的，在英国生化学家鲁道夫•彼得斯（Rudolf Peters）努力下，已经发明出这种毒气的解毒剂二硫甘油，命名为英国抗路易毒气药剂（British anti-lewisite，简称BAL）。 BAL分子含有两个硫原子，它们会和路易士毒气中的砷结合，并将它除掉。这样就可以从中毒者的皮肤上除去毒性，也可以把毒性排出体外。这种解毒剂的制造原理，是先了解砷产生毒性的方式。BAL也被发现具有黏合金属的特性，因此它是问世的第一种金属螯合剂，在临床上曾被用来治疗金属中毒。虽然它现在已经被其他化学物取代，但在过去曾被广泛当作解毒剂，用来治疗砷中毒，以及汞和黄金的重金属中毒，有时候也被用来治疗小孩子的铅中毒。 磷酸三邻甲苯酯如何造成杰克腿？ 磷酸三邻甲苯酯（TOCP）是有机磷的一种，用途是工业溶剂，也是飞机发动机机油的添加剂。它会造成末梢神经退化（末梢神经是替四肢及手脚服务的），这种毛病叫做末梢神经性病变。它之所以会引起中毒效应，主要是因为有机磷和神经中的一种蛋白质（酶）发生交互作用。 TOCP会和这种酶结合，接着开始进行老化（aging）过程。这种与蛋白质的反应发生得相当快速，可能就在发病后1个小时内，但神经病变的中毒症状，必须等到10天或更久之后才会明显。在神经功能中，这种蛋白质（酶）扮演着很关键的角色，但在TOCP和神经细胞结合之后，神经细胞就开始死亡。 因此，长时间下来，负责腿和手臂的神经就会开始死亡，包括神经以及神经上的髓鞘（myelin sheath）都会开始退化。神经会逐步死亡，先从末梢开始，慢慢向脊椎神经推进。神经的这种退化过程表示，两腿和手臂的肌肉从此不会再受到刺激，最后中毒病患就会瘫痪。姜杰克中毒事件中，对死亡病患进行的验尸结果显示，他们两腿的神经出现发炎和退化现象。 罪名是密谋违反联邦法律。 在这次姜杰克中毒事件中，至少有35 000名受害者，有人宣称受害者应该高达50 000人。一般人并不同情这些受害者，也没有对他们提供帮助，也许这些受害者都被视作酒鬼或穷困潦倒的街头流浪汉。不过虽然大多数受害者都是穷人，也还有一些人其实都是普通老百姓，他们是用姜杰克从事合法用途，波士顿有位女性中毒者，她是在几天中一连喝了5瓶2盎司的姜杰克，目的只是为了治疗感冒。 对TOCP的反应，显然有极大的个别差异，有些受害者只喝一瓶被污染的姜杰克，就造成两腿瘫痪甚至死亡。大部分受害者两腿瘫痪症状会持续很长一段时间，有的甚至是终生瘫痪，必须靠拐杖走路，并且会有拖着脚行走的现象，这被称作“杰克腿”（jake leg），这些受害者走路的样子被称作“杰克走路”（the jake walk）。 虽然姜杰克中毒事件并未获得官方正式承认，却逐渐成为民间传奇，不断出现在歌曲和小说中，例如史坦贝克的小说《愤怒的葡萄》。从1930年到1934年之间，至少有11首蓝调歌曲谈到这次中毒事件： 昨晚上床时，觉得身壮如牛， 清晨两点，杰克腿从脊椎往下走。 我也得了杰克腿。 早上醒来，无法下床， 被大家称作杰克的这东西几乎要了我的命。 我也得了杰克腿。 ——雷伊兄弟（Ray Brothers）《我也得了杰克腿》 （Got the Jake Leg Too） 这些歌曲大概是对受害者所有的记忆了，其中有些人还继续活了40多年，不但没有得到任何补偿，也未获得官方的承认。 从那时候起，其他的磷酸三邻甲苯酯中毒事件都被记录下来。1930年代初，欧洲发生使用芹菜脑（apiol，从欧洲芹菜籽提炼出来的酒精萃取物）和TOCP混合的事件，用来引发流产，结果导致几百名妇女瘫痪。另一事件发生在1959年的摩洛哥，和20年后发生的西班牙油灾难有很多相似之处。跟美国的情况一样，摩洛哥那一次也爆发了“瘫痪病”（paralysing disease），一般认为，这可能是病毒感染或中毒造成的结果。这种病的症状和姜杰克事件中出现的症状十分相似，都会造成抬高脚步的难看步伐，有些患者还会双手虚弱无力。这种流行病主要集中在摩洛哥的梅克尼斯市（Meknes），而且只影响到伊斯兰教人口，欧洲人和犹太人都没有人患病。受到这种疾病侵袭的大多是比较贫穷的伊斯兰教徒，而女性患者又多过男性，成人多过儿童。这些现象已经排除被视作传染病的可能性。 有些患者会将症状归咎于在当地商店和市场购买的食用油。有一家人对他们买回来的“黑油”起疑心，于是先喂狗吃这种油烹调的食物，如果它们没有出现不对劲的情况，他们才会吃。不过几天之后，这家人和他们的狗都出现肌肉疼痛和麻痹的典型症状。事后，大家更怀疑这种食用油，加上这些症状和磷酸三邻甲苯酯中毒症状十分相似，所以有人认为这种油可能遭到污染。对这种可疑的食用油进行分析，并和其他食用油进行比较之后发现，这种“黑油”是一种遭到污染的蔬菜油，约含有3%的甲苯基磷酸酯（cresyl phosphate）。 事实上，这种油是工业用油，它的特性是可以耐受涡轮喷射发动机的高温，就好像磷酸三邻甲苯酯一样，是专供发动机机油的添加物。由于发动机的设计作了改变，因此不再采用这种油，这时偏偏有人作出要命的决定，把它们当作食用油出售！至少有2 000人因为吃了这种污染油而出现中毒症状，但幸好没有人因而死亡。在这次事件中，受害者只出现轻微中毒症状，瘫痪症状也不是永久性的，后来全都痊愈。 西班牙毒油症 1981年5月1日，西班牙马德里市一个8岁小男孩过世，死因显然是循环?统受损的疾病。不久，这个家族又有6名家人生病，症状全都很相似。在此同时，也出现其他几起类似病例，马德里市及其四周爆发了一种奇怪的循环系统疾病，公共卫生局马上警觉到这个问题。一周内，每天有150个新病例出现，并且发生在西班牙各地，6月之前，马德里各医院已经有2 000件病例。这种情况很快演变成流行病，在两个月之内，各医院的病例人数已经超过10 000人，1982年12月，病人超过20 000名，共有351人死亡。这种病被广为报道，情况非常严重，世界卫生组织因此在1983年召开相关会议。 一开始，认为传染病是造成肺炎症状的原因，但病人在接受治疗后，病情并没有好转，疫情和发病地区不断扩大，显示另有病因。西班牙的塔布卡（Tabuenca）医师怀疑是中毒引发这波疫情，为了证实他的假设，于是对罹患这种怪病的一群病童进行研究。 他发现，这种病和推销员挨家挨户贩售的食用油有极大关系。病例的分布，和一位到处上门推销食用油的推销员销售路线，有直接关系。这是一次成功的流行病调查。 结果发现，这种毒油是混合了2%苯胺（aniline）的油菜籽油。但西班牙法律原本便规定所有进口油菜籽油都必须添加这种化学物，以防被当作食用油使用。而这次的毒油是从这些进口油再提炼出来，当作食用油卖给不知情的人食用；以前也曾这样做过，但并未出现不良症状。显然是其中一批油的提炼方法改变了，或是遭到污染。这种毒油被发现只来自某家制油厂。西班牙政府将这批可疑的食用油全部换成纯橄榄油，更换之后，新病例马上大为降低。但也由于政府的这项换油行动，使得搜集可疑食用油的分析工作，变得极为困难。检验结果显示，与这种怪病有关系的毒油，和加入苯胺后的油菜籽油十分相似。 毒油症的病理学 “毒油”的主要攻击目标显然是肺脏内壁细胞，它们会遭到破坏，造成循环系统出现问题，像肺积水。最初阶段会持续一两个月，并造成死亡。 第二阶段，血管中的类似细胞会遭到破坏，造成血管发炎，小血管（微血管）会被阻塞或变窄，大血管（动脉）也会变窄。这会造成某些器官的血液供应量减少，像肺和肝，以及神经系统和肌肉，导致这些器官和组织的功能失调。第二阶段可能持续到发病后的第四个月。毒油症还有另外一些特色，像某种白血球数目大量增加［嗜酸性白血球（eosinophilia）过多］，影响免疫系统，不过并不清楚这是初期还是后期症状。 最后阶段的症状包括体重减轻和肌肉消瘦，可能是血液供应和免疫反应（immune response）同时改变的结果。 接着我们来看一些例子。第一个例子说明对于化学物贫乏的科学知识及保守不知变通的处理方式，可能造成的问题。 糖精的故事 糖精迂回曲折的故事，是化学物进行风险评估时可能产生问题的最佳说明，也可以用来说明风险评估过程应该是一种合乎理性、科学性的过程，同时兼顾很多安全因素。我们已经在第十一章浅谈过糖精的故事，关于这个故事，我们从1970年代谈起，当时使用糖精的人数越来越多，加上一篇报告指出某种甜味剂是致癌物，于是促成对糖精进行更进一步研究。 在1970年代初期，至少对糖精进行了12项动物研究，食品药物管理局并在1974年作出结论：“未发现足以对糖精安全性产生疑问的证据。”接着，有一项研究让老鼠持续两代暴露于糖精，结果发现膀胱肿瘤，但只出现在给予高剂量糖精的一些雄鼠体内；另一项研究也发现类似肿瘤，但只发生在一只给予高剂量的老鼠体内。因为这些发现，食品药物管理局提议禁用这种甜味剂。民众反对声四起，美国国会作出反应，暂缓执行这项禁令，让科学家有时间再进行更多研究。这些研究最终得出一些很不错的资料，可以用来进行风险评估。 糖精的风险评估 食品添加物或污染物的风险评估需要大量信息，通常来自上面介绍过的毒性或安全性评估研究，来自被视为“最佳”的研究，最符合公认科学标准的一项或多项研究。具体而言，必须达到以下这些明确的标准： 1.一定要使用足够数量的动物来进行实验，产生的研究结果才具有科学意义。 2.必须分次给予不同剂量，才能显示出化学物剂量与动物产生反应之间的关系。 3.这些动物必须获得良好照顾，且都很健康。 4.必须正确进行生化和病理分析。 虽然研究结果可能出现几种不同效应，但从这些研究取得的资料，应该可以建立起一个剂量门槛。根据这个资料，接着就可以估算出无明显有害效应剂量，并用来决定这种化学物的每日可接受摄取量。 1983年终于取得对糖精的安全评估资料，并希望能够让食品药物管理局根据这项资料而取消对糖精的禁令。这项安全评估确定了糖精剂量与雄鼠出现膀胱肿瘤（反应）之间的关系。虽然发现糖精能够在老鼠体内造成肿瘤，但以下几点是在风险评估时必须考虑的几项要点： 1.糖精不会被新陈代谢，也不会和DNA产生反应。虽然它在试管实验时会造成突变，但这种情况只会在剂量相当高的情况下发生。结论是糖精不是基因型致癌物，但必须制定糖精的剂量门槛。 2.研究发现，日常饮食中若含有3%糖精，就会出现膀胱肿瘤，因为如此的高剂量会对动物造成肉体伤害。 3.只有雄鼠会出现肿瘤；雌鼠和其他动物则不会出现这种反应。只有从一出生就给予糖精的老鼠才会发生膀胱肿瘤，成年后才接受糖精的老鼠则不会。 4.研究也发现，在导致膀胱肿瘤发生的情况下，膀胱里会有矿物质沉淀（小结石）现象，这就是造成老鼠膀胱癌的原因。 5.另外针对人类糖精暴露量进行的多项广泛研究显示，使用糖精和人类膀胱癌没有关系。 基于以上这些理由，联合国粮食及农业组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）专家组成的食物添加物联合委员会（JECFA）认为，老鼠出现膀胱肿瘤和人类没有关系。于是这个联合委员会和欧盟食品科学委员会作出结论，认定糖精没有危险，并且准许使用。美国食品药物管理局也在1991年撤销对糖精的禁令。 根据以上研究，在饮食中含有3%或更多的糖精时，动物就会开始出现不良反应，所以糖精的无明显有害效应剂量制定为饮食的1%，相当于每千克体重500毫克糖精，也即一个人一天要喝上大约200罐低卡饮料！每日可接受摄取量则是用无明显有害效应剂量除以安全系数，安全系数是100。 ADI＝NOAEL／安全系数 以糖精来说： ADI＝500毫克每千克体重／100 或是 每千克体重5毫克 安全系数为何是100？第一，这个系数主要考虑到安全评估实验是用动物完成的，但人类可能比动物敏感，所以这样的安全评估结果，跟用人类完成的评估结果是不一样的，这个系数因此被定为10。第二，安全系数还考虑到人类敏感度彼此各不相同，有人对某种化学物的敏感度远超过其他人，这个系数也被定为10。所以，整个安全系数就是100（10×10）。从对人类和动物进行的回溯研究中取得的资料，就必须根据这些系数（每一种系数可以再细分）进行确认和精算。有时候所获得的研究资料不够可靠时，可能就必须使用较大的安全系数，例如使用高达1 000的安全系数。 根据从老鼠身上得到的剂量—反应资料来推断，饮食中如果含有0.01%糖精，相当于一天喝两罐可乐，导致一辈子膀胱肿瘤的风险为2.5×10－10！这并没有考虑到以下几个事实： 1.膀胱肿瘤只出现在被经过特殊处置的雄鼠身上。 2.给这些老鼠摄取的糖精分量高得吓人。 3.没有人类出现这种效应的证据。因此，即使是如此保守的估计，同样仍会犯下不够谨慎的大错。 以上所举的糖精例子，可以看出食品添加物的风险评估如何进行，以及管理单位如何保守，虽然采取很高的安全系数，却还是犯了考虑不够周全的错误。在这个评估过程中，已经有人类使用糖精的资料可以使用。但现在，其他新的食品添加物必须等到已经在动物身上证明确实够安全，才可以获准使用。 如果这种新的食品添加物在安全评估过程中，会使给予适度剂量的成熟动物身上出现肿瘤，尤其是这种情况出现在不只一种动物身上，且造成肿瘤的机制与人类相似，则这种新的食品添加物便不会被列入风险评估，无法取得食品添加物的许可执照。如果某种食品添加物在动物身上造成的不良反应跟人类不同，而且被认为有剂量门槛存在，可以根据已有的资料定出它的无明显有害效应剂量，就可以根据上面介绍的方式，定出每日可接受摄取量。如果无法定出无明显有害效应剂量，就要使用一个很大的安全系数，这种食品添加物的风险就必须和它所能提供的好处同时加以考虑。 食物污染物风险评估 我们在第五章已经看到，戴奥辛（或是TCDD）是从工业制造过程中产生的化学污染物，会出现在环境中，也会有很少量出现在一些食物中。像美国食品药物管理局或英国的食物标准局（Food Standards Agency，简称FSA）这些食品管理单位，如何决定这种化学物的每日可忍受摄取量？ 在科学文献中，对于戴奥辛会在各种不同的动物身上造成哪种毒性效应，有相当多的讨论和记载，政府相关单位也对这些文献详加研讨过。其中一些最合乎科学标准的论文被选出来，再交由专家委员会进行讨论。如果这些论文中包含有对不同剂量所造成的效应的研究报告，就可以据此估计出无明显有害效应剂量。如果这些资料不够详尽，而且没有指出剂量门槛，就必须使用会造成毒性效应的最低剂量来制定剂量下限，这就是所谓的“最低明显有害效应剂量”。戴奥辛这种化学物会造成多种不同的效应，因此，管理单位和专家委员会就会采用最敏感的参数，以戴奥辛来说就是对生殖系统造成的效应。由于没有“无明显有害效应剂量”，管理单位便会对戴奥辛定出“每日可忍受摄取量”，计算公式和糖精一样：用安全系数来除（通常就是100）；如果采用的是“最低明显有害效应剂量”，那就要再使用额外的系数。